研究發(fā)現(xiàn)一類異戊烯基化的酰基間苯三酚雜萜作為最強的Nav1.5晚電流抑制劑
天然產(chǎn)物來源的藥物是新藥研發(fā)的重要源泉，擁有巨大的市場和潛力。尤其是新類型的天然產(chǎn)物，有可能蘊藏著新的活性與新的靶標，一直以來是天然藥物研究的重點突破方向。藤黃科植物是天然的酰基間苯三酚類成分的一個主要來源，且主要含有一類特色的間苯三酚衍生物：多環(huán)多異戊烯基的酰基間苯三酚類化合物（簡稱PPAP）。中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室許剛研究組長期從事這一類特色的天然酰基間苯三酚類化合物的研究，發(fā)現(xiàn)了大量的具有結構新穎活性顯著的PPAP類化合物。前期在對金絲梅（Hypericum patulum）的研究中，發(fā)現(xiàn)了一類異戊烯酰基化的酰基間苯三酚雜萜具有目前最強Cav3.1鈣通道天然抑制活性與激活活性。文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，間苯三酚雜萜主要分布于桃金娘科植物中，并且都具有甲基化的間苯三酚母核。因此，這一類具有異戊烯基化的酰基間苯三酚母核的雜萜可以看作是一類區(qū)別于PPAP與桃金娘科雜萜的一類新型的天然產(chǎn)物，并且極有可能在離子通道方面展現(xiàn)出令人驚喜的活性。因此，研究組進一步加大力度對金絲梅中的化學成分進行研究，以期挖掘出更多的異戊烯基化的酰基間苯三酚的雜萜類成分。
近期，研究組繼續(xù)與年寅博士合作，發(fā)現(xiàn)了首個具有新穎骨架的異戊烯基化的酰基間苯三酚與倍半萜的雜合物Hypulatones A和B具有顯著的Nav1.5晚電流（Late INa）抑制活性。其中，Hypulatone B（IC50：0.2 μM）比陽性對照Ranolazine（治療慢性心絞痛一線藥物）強100倍（圖1）。此外，化合物Hypulatone B選擇性突出，在10 μM濃度時對Cav3.1、Kv1.5和hERG這些心肌動作電位相關通道無顯著作用。值得指出的是，其對Peak INa（Nav1.5的峰電流）和Late INa抑制作用的分離度大于100，促心律失常等毒副作用發(fā)生的可能較低。與Ranolazine不同，Hypulatone B的抑制作用存在飽和現(xiàn)象（最多只能達到80%），在抑制過多Late INa同時可以保證正常生理狀態(tài)下所需的電流，作用位點和機理獨特，值得開展深入研究。有趣的是，Hypulatone A在1 μM時表現(xiàn)出了與Hypulatone B類似的活性與選擇性。然而，在10 μM時這個分子對Cav3.1表現(xiàn)出了強烈的抑制，對Kv1.5和hERG表現(xiàn)出了中等程度抑制。更有意義地是，對這兩個分子作用位點和調(diào)控機制的確立將為抗心肌缺血、抗心絞痛、抗心力衰竭及抗心律失常等疾病創(chuàng)新藥物的設計提供新的思路和蛋白結構基礎。
圖1 Hypulatones A和B的結構
圖2 Hypulatones A和B可能的生物合成途徑
圖3 Hypulatone A對Cav3.1的抑制作用
圖4 Hypulatones A和B對Nav1.5晚電流的抑制作用
原文鏈接： https://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02170